6.3. Реакции окисления

Ввиду ограниченности объема очень кратко рассмотрим основные типы реакций окисления. Многие из этих реакций были выявлены и изучены токсикологами и фармакологами, а также при исследовании микробиологической деградации поллютантов.

Среди ферментативных систем, участвующих в окислении ксенобиотиков, особое место занимают микросомальные мопооксигеназы со смешанной функцией - комплексы мембранно-связанных ферментов, осуществляющих окисление субстратов за счет активации молекулярного кислорода с использованием восстановительных эквивалентов пиридиннуклеотидов. В монооксигеназной реакции участвуют гемопротеиды из большой группы, называемой цитохромами Р-450, и НАДФ Н-цитохром-Р-450-редуктазы (КФ 1.6.2.4).

Изучению метаболизма ксенобиотиков с участием микросомаль- ных монооксигеназ посвящена весьма большая литература [Арчаков, 1975; Hathway, 1986; Котелевцев и др., 1986; Ioannides, Parke, 1987; Ramsdell, Buhler, 1987; Guengerich, 1988; Tekwani et al., 1988]. Ежегодно публикуется свыше 400 работ по этим ферментативным системам [Stenersen, 1984]. В окислении ксенобиотиков участвуют и многие другие ферменты.

Основные типы окислительных реакций, важных для понимания биотрансформации ксенобиотиков, таковы.

1. Окисление спиртов и альдегидов. Осуществляется сравнительно малоспецифичной алкогольдегидрогеиазой, более специфичными альдегидоксидазами и другими ферментами.

2. Окисление аминов (включая арилзамещенные алифатические амины). Один из важных примеров - реакция диэтиламина с нитритом в кислой среде желудка, в результате которой получается канцероген диэтилнитрозамин (рис. 34). Нитриты широко использовались ранее в качестве консервирующей добавки к пищевым продуктам (и продолжают использоваться в некоторых странах) .

3. Окисление ароматических аминов. Эти вещества паряду с другими видами окисления могут подвергаться N-гидроксилирова- нию, что также может вызывать появление канцерогенных продуктов.

4. Окисление ароматических алкилзамещенных соединений. Они обычно расщепляются между атомами C₁ и С₂ боковой цепи с образованием соответствующей ароматической кислоты. Соответствующие ферменты найдены в микросомах.

5. Гидроксилирование кольцевых систем. Алициклические кольцевые структуры гидроксилируются легче, чем ароматические. Это одна из причин высокой токсичности бензола и некоторых ароматических ксенобиотиков. Если в ароматическом кольце есть неуглеродный заместитель, то гидроксилирование обычно происходит в пара-положении. Однако, если последнее занято, то гидроксилирование может идти и в орто-положении с образованием в некоторых случаях канцерогенных метаболитов (например, при окислении некоторых ароматических аминов). В реакциях гидро-ксилирования могут участвовать ферменты микросом.

Рис. 34. Биотрансформация некоторых ксенобиотиков и загрязняющих веществ 1 - окисление симазина с образованием канцерогена; г - окисление диэтиламина с образованием канцерогенного продукта, которое может происходить в желудке млекопитающих, 3 - окисление (эпоксидация) альдрина с образованием токсичного эпоксидадиэльдрина, реакция происходит в организме позвоночных, а также осуществляется многими почвенными организмами не менее 8 родов; 4 - восстановление четыреххлористого углерода в печени ведет к образованию промежуточного трихлорметильного радикала последний может вступать в реакции окисления и переводить другие молекулы в перекисные соединения, которые, как полагают, вызывают повреждение печени; 5 - неорганическое соединение мышьяка трансформируется с образованием триметилированного производного [Головлева, Головлев, 1980; и др.]

Алкиловые эфиры феноксиалкановых кислот и сами кислоты подвергаются окислению следующим образом: терминальный углеродный атом алкилов гидроксилируется; затем спиртовая группа окисляется до карбоксила; происходит β-окисление с укорочением углеродной цепочки на двууглеродный фрагмент. Эти реакции могут осуществляться ферментами разных организмов.

6. Ароматизация алициклических соединений. Происходит в случае окисления некоторых циклогексанкарбоновых кислот (с четным числом СН₂-групп в боковой цепи) с участием митохондрий.

7. Эпоксидация. Например, в результате микросомального или микробиологического окисления пестицидов гептахлора и альдрина получаются гептахлорэпоксид и альдринэпоксид (диэльдрин) (см. рис. 34). Эпоксиды высокотоксичны и обладают мутагенными и канцерогенными свойствами. Эпоксидации подвергаются многие ароматические соединения.

8. Окисление или окислительное замещение органической серы. Гетероциклическая сера обычно окисляется в сульфоксиды или в сульфоны. Сера в алифатических комбинациях или в ароматических боковых цепях иногда замещается кислородом. Например, инсектицид паратион (тиофос) метаболизируется микросомальны- ми ферментами (а также в почве) в параоксон, также обладающий инсектицидными свойствами и почти вдвое более токсичный для млекопитающих, чем паратион.

9. Окислительное дезалкилирование. Эти реакции требуют молекулярного кислорода и осуществляются монооксигеназами. Наиболее часто дезалкилированию подвергаются ксенобиотики следующих классов: динитроанилины (гербициды трифлурамин, динитра- мин и др.), фенилмочевины (гербициды хлороксурон, диурон, монурон, флуометурон, линурон и др.), симметричные триазины, фосфорорганические соединенния, алкиламины и другие ксенобиотики. Эти реакции осуществляются ферментами микроорганизмов, а также клеток печени.

Необходимо подчеркнуть, что при окислительной биотрансформации ксенобиотиков нередко получаются более токсичные, канцерогенные или мутагенные соединения. Кроме отмеченных выше случаев, это может иметь место при окислении 1,2,5,6-дибензантрацена в организме грызунов (образуются канцерогены) или при деградации некоторых азотосодержащих пестицидов, которые легко превращаются в высокомутагенные и канцерогенные соединения: так, гербицид симазин окисляется в опасный канцероген. Отмеченное выше превращение связи P = S в связь Р = 0 приводит к повышению токсичности продуктов.

В последнее время активно изучаются реакции окислительной биотрансформации ксенобиотиков ферментами растений, в результате которых нередко образуются мутагенные продукты (например, [Sandermann, 1988]). Культура зеленой водоросли Selenastrum capricornutum способна трансформировать бензо (а) пирен с образованием продуктов, мутагенных для Salmonella typhimurium [Schoeny et al., 1988].